Monster At Work sẽ lấy bối cảnh 6 tháng sau sự kiện của Monster, Inc. Vào thời điểm này, công ty đã chuyển từ kinh doanh tiếng thét trẻ em sang nụ cười của chúng để tạo ra nguồn năng lượng cho thế giới quái vật. Mike và Sully lúc này đã được giao công việc quản lý Đơn vị phát hiện trẻ em. Mike rất là phấn khởi khi được thăng chức nhưng Sully thì tỏ vẻ e dè. Mike khẳng định rằng anh sẽ ban hành các quy định để tiếng cười đến khắp mọi nơi trong Công ty quái vật.
Là một cậu bé tài năng, Lewis sở hữu trong tay hàng chục phát minh, trong đó có một công cụ giúp con người tìm lại ký ức đã qua của mình. Dự định tìm lại người mẹ thất lạc năm xưa của Lewis dựa vào phát minh này chưa kịp thực hiện thì nó đã bị đánh cắp. Không còn cách nào khác, Lewis đành bắt tay với Wilbur Robinson, một người lạ mặt, và cả hai người họ bắt đầu cuộc phiêu lưu mang đầy sự bất ngờ.