Trong Hậu cung thời Edo, hai người mới đến phát hiện ra âm mưu chính trị, sự ganh đua và một linh hồn báo thù mà chỉ một Dược Phu lang thang mới có thể chế ngự được.
Từ rất lâu rồi, cậu bé Natsume Takashi đã phát hiện ra mình có khả năng nhìn thấy được các linh hồn, yêu quái - Một năng lực được kế thừa từ người bà quá cố Reiko của mình. Sau khi chết, Reiko đã truyền lại cho người cháu mình cuốn Hữu Nhân Sổ; đây là một cuốn sổ chứa những cái tên của các yêu quái mà Reiko đã thu thập để làm phục dịch cho bà. Hữu Nhân Sổ là một bảo vật trong thế giới linh hồn, chính vì điều này mà Takashi liên tục bị những hồn ma "ám". Dù Reiko là người lập khế ước và giam hãm các linh hồn, cháu của bà - Takashi lại là người hủy bỏ khế ước và thả tự do cho các linh hồn đến nhờ anh giúp đỡ. Nhưng có những yêu quái độc ác vẫn muốn giết anh bằng mọi giá để cướp cuốn sổ. Lúc này, Madara (hay còn được Natsume gọi là Nyanko-sensei) xuất hiện, ông trở thành vệ sĩ và là cố vấn của Natsume. Dù ông lúc nào cũng ra vẻ muốn chiếm Hữu Nhân Sổ, nhưng ông dần trở thành người bạn đồng hành thân thiết của Natsume Takashi.
One day, Nagi Seishiro receives an invitation to the mysterious BLUE LOCK Project. What awaits him there is an encounter with the finest strikers assembled from across the country. Nagi's dream of becoming the best, alongside Mikage Reo, will take this prodigy to a world he's never known.