Trong Phần 4, Kristen, David và Ben tiếp tục đánh giá các vụ án liên quan đến công nghệ bất thường, lợn bị quỷ ám, sự đàn áp và xâm nhập của quỷ dữ, một nàng thơ khiêu vũ do những phù thủy bị cáo buộc triệu hồi và một thánh tích độc ác. Trong suốt bộ phim, Leland cố gắng dụ Kristen nuôi một đứa trẻ phản Chúa được thụ thai bằng trứng của cô. David được mật vụ Vatican tuyển dụng để "xem từ xa" một khả năng huyền bí để nhìn thấy những điều vô hình nhằm phát hiện ra cái ác. Ben bị một chùm tia ion bắn trúng, khiến anh ta nhìn thấy hình ảnh của một jinn chế giễu cho đến khi anh ta phát hiện ra một giải pháp bất thường để trục xuất nó. Cuối cùng, cả ba nhận ra rằng họ chỉ còn vài tuần nữa để đánh giá các vụ án vì giáo xứ đã quyết định giải tán nhóm do thiếu kinh phí. Điều này lên đến đỉnh điểm trong một cuộc đối đầu cuối cùng với Leland và 60 gia đình tạo nên Cái ác trong thế giới hiện đại.
Câu chuyện về Tim Ballard, cựu đặc vụ chính phủ Mỹ, đã nghỉ việc để cống hiến cả đời cho việc giải cứu trẻ em khỏi bọn buôn bán tình dục toàn cầu.
Phần ba bắt đầu ngay sau khi phần hai kết thúc: khi David và Kristen mới được thụ phong hôn nhau. Hai người không chỉ phải điều hướng thực tế mới đầy thách thức này mà còn phải đấu tranh với sự tham gia của David với "thực thể", một đơn vị gián điệp trong nhà thờ Công giáo. Trong khi đó, Ben thấy não mình bị tổn thương vì những vụ án chưa được giải quyết và quay sang nhờ chị gái giúp đỡ.
Trong phần hai, Kristen đấu tranh với bản chất đen tối của mình sau khi giết một người đàn ông. David phải chịu đựng sự cám dỗ khi anh ta đến gần hơn với lễ tấn phong của mình, và Ben bị những nỗi kinh hoàng ban đêm tấn công vào nỗi sợ hãi lớn nhất của anh ta.
Khoa học kết thúc ở đâu và siêu nhiên bắt đầu ở đâu? Đó là ranh giới bí ẩn—và nguy hiểm—được nhà tâm lý học hoài nghi Kristen Bouchard khám phá khi cô hợp tác với linh mục đang trong quá trình đào tạo David Acosta để khám phá những điều xấu xa mà nhân loại có thể làm. Cùng nhau, họ đào sâu vào các hồ sơ về hiện tượng huyền bí của Giáo hội Công giáo để đưa họ đến những kết luận hợp lý... hoặc cố gắng đưa ra kết luận. Những lần nhìn thấy thiên thần, sự chiếm hữu của quỷ dữ, lời tiên tri và âm mưu thử thách đức tin của họ và đẩy họ đến giới hạn khi họ biết rằng bóng tối của thế giới có thể sâu sắc hơn những gì họ từng nghĩ là có thể.
Mất địa vị và uy tín 5 năm sau khi phủ kín thành phố New York bằng kẹo dẻo nướng dính trong Ghostbusters (1984), các cựu anh hùng của thành phố và những thợ săn linh hồn nổi tiếng một thời phải vật lộn để tồn tại, buộc phải làm những công việc lặt vặt. Tuy nhiên, khi Dana và đứa con của cô gặp phải một cuộc chạm trán đáng sợ khác với những điều huyền bí, Peter Venkman và đội chiến đấu chống tội phạm siêu nhiên dũng cảm của anh phải đứng ra và cứu lấy thế giới. Một lần nữa, loài người lại gặp nguy hiểm khi những dòng sông ngoại chất nhầy nhụa phản ứng tâm lý, kết hợp với biểu hiện khủng khiếp của tên bạo chúa độc ác thế kỷ 16 Vigo the Carpathian, đe dọa nhấn chìm toàn bộ thành phố vào bóng tối. Thế giới có sẵn sàng tin tưởng không? Liệu Ghostbusters có thể cứu chúng ta lần thứ hai?