Lincoln và Sara tái ngộ sau khi họ khám phá ra rằng Michael vẫn còn sống trong một nhà tù ở Yemen. Và họ lên kế hoạch vượt ngục cực kì lớn với sự giúp đỡ của những người bạn cũ.
Phần 4 tập trung vào một nhóm nghiên cứu được tuyển dụng bởi đặc vụ An ninh nội địa mang tên Don Self nhằm có được Scylla. Mặc dù ban đầu, nhóm nghiên cứu tin rằng nó nằm trong "Sổ đen" của Hội Đồng Hành nhưng rồi nhóm được tung ra để thu thập thông tin về một loại pin tiên tiến có khả năng tái tái tạo năng lượng. Trong nửa đầu của phần 4, nhóm nghiên cứu tìm cách lấy thẻ truy cập vào Scylla, và đột nhập vào trụ sở Hội Đồng Hành để ăn cắp nó. Sara được phát hiện vẫn còn sống, Bellick mới là người bị chết. Đặc vụ Don Self bị phát hiện là gián điệp hai mang và đang có kế hoạch bán Scylla cho người trả giá cao nhất
Burrows nhanh chóng bắt liên lạc với Gretchen Morgan (thành viên Hội Đồng Hành). Gretchen chính là người đã bắt cóc LJ - con trai Burrows và cả Sara Tancredi - người con gái mà Michael yêu thương. Burrows được biết Hội Đồng Hành muốn giải thoát Scofield Whistler ra khỏi Sona. Trong season 3 này, Michael và Whistler sẽ xây dựng một kế hoạch để trốn thoát khỏi nhà tù mới. Michael tiếp tục rơi vào tình trạng khẩn trương cực độ trong khi Lincoln bận đối phó với một gián điệp của Hội Đồng Hành cũng chính là Gretchen Morgan. Sucre tìm được một công việc tại nhà tù để hỗ trợ Michael trong kế hoạch trốn thoát.
Phần hai bắt đầu từ tám giờ kể từ lúc trốn thoát, tập trung chủ yếu vào từng tên tù vượt ngục. Các tù nhân tách ra, chạy trốn và ẩn náu trên khắp đất nước trong khi giới chức trách luôn theo sát phía sau, săn đuổi họ vì những mục đích khác nhau. Brad Bellick - quản giáo trại giam - bị sa thải và tham gia cuộc truy lùng vì món tiền thưởng kếch xù. Vài người trong nhóm vượt ngục liên kết lại cùng nhau đi tìm một số tiền lớn được cất giấu cách đó khá lâu bởi một tù nhân khác. Alexander Mahone - Đặc vụ liên bang được giao nhiệm vụ truy tìm và bắt sống tám tên tù vượt ngục, nhưng bị phát hiện đang làm việc cho Hội Đồng Hành (The Company) - Hội Đồng Hành muốn 8 tên tù phải chết.
Prison Break là 1 serie phim truyền hình xuất sắc thuộc thể loại hình sự, bắt đầu được phát sóng tại Mỹ từ tháng 9 năm 2005, đến nay đã trải qua 4 seasons. Phần 1 với 22 tập và phần 4 vẫn đang chiếu. Phim chưa được phát sóng ở Việt Nam và cũng chưa được báo chí Việt Nam đưa tin mấy nên hầu như chúng ta vẫn chưa ai biết gì về nó . Thật đáng tiếc khi mà chúng ta vẫn đang phải đứng ngoài dòng chảy "Prison Break" trong khi cả thế giới đang lên cơn sốt với nó, độ hot không thua kém bất cứ 1 siêu phẩm phim nhựa nào của Hollywood đang được trình chiếu !!!